Data Fase III tentang obat oral baru Tiongkok yang dipublikasikan di NEJM menunjukkan kemanjuran yang tidak kalah dengan Paxlovid.

Pada dini hari tanggal 29 Desember, NEJM menerbitkan secara daring sebuah studi klinis fase III baru tentang virus corona baru Tiongkok, VV116. Hasilnya menunjukkan bahwa VV116 tidak lebih buruk daripada Paxlovid (nematovir/ritonavir) dalam hal durasi pemulihan klinis dan memiliki efek samping yang lebih sedikit.

Sumber gambar: NEJM

Waktu pemulihan rata-rata 4 hari, tingkat kejadian efek samping 67,4%

VV116 adalah obat nukleosida oral anti-virus corona baru (SARS-CoV-2) yang dikembangkan bekerja sama dengan Junsit dan Wang Shan Wang Shui, dan merupakan penghambat RdRp bersama dengan remdesivir dari Gilead, molnupiravir dari Merck Sharp & Dohme, dan azelvudine dari Real Biologics.

Pada tahun 2021, uji klinis fase II VV116 telah selesai dilakukan di Uzbekistan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok VV116 dapat memperbaiki gejala klinis dengan lebih baik dan secara signifikan mengurangi risiko perkembangan ke bentuk kritis dan kematian dibandingkan dengan kelompok kontrol. Berdasarkan hasil positif dari uji coba ini, VV116 telah disetujui di Uzbekistan untuk pengobatan pasien dengan COVID-19 sedang hingga berat, dan telah menjadi obat koroner oral baru pertama yang disetujui untuk dipasarkan di luar negeri di Tiongkok [1].

Uji klinis fase III ini[2] (NCT05341609), yang dipimpin oleh Prof. Zhao Ren dari Rumah Sakit Ruijin Shanghai, Prof. Gaoyuan dari Rumah Sakit Renji Shanghai dan Akademisi Ning Guang dari Rumah Sakit Ruijin Shanghai, diselesaikan selama wabah yang disebabkan oleh varian Omicron (B.1.1.529) dari Maret hingga Mei di Shanghai, dengan tujuan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 dibandingkan Paxlovid untuk pengobatan dini pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 dibandingkan Paxlovid untuk pengobatan dini pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang.

Sumber gambar: Referensi 2

Sebuah uji coba terkontrol acak, tersamar pengamat, multisenter yang melibatkan 822 pasien Covid-19 dewasa dengan risiko tinggi perkembangan penyakit dan gejala ringan hingga sedang dilakukan antara 4 April dan 2 Mei 2022 untuk menilai kelayakan peserta dari tujuh rumah sakit di Shanghai, Tiongkok. Pada akhirnya, 771 peserta menerima VV116 (384, 600 mg setiap 12 jam pada hari ke-1 dan 300 mg setiap 12 jam pada hari ke-2 hingga ke-5) atau Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir setiap 12 jam selama 5 hari) sebagai obat oral.

Hasil studi klinis ini menunjukkan bahwa pengobatan dini dengan VV116 untuk COVID-19 ringan hingga sedang memenuhi titik akhir utama (waktu hingga pemulihan klinis berkelanjutan) yang diprediksi oleh protokol klinis: waktu median hingga pemulihan klinis adalah 4 hari pada kelompok VV116 dan 5 hari pada kelompok Paxlovid (rasio hazard, 1,17; 95% CI, 1,02 hingga 1,36; batas bawah >0,8).

Mempertahankan waktu pemulihan klinis

Titik akhir efikasi primer dan sekunder (analisis komprehensif populasi)

Sumber gambar: Referensi 2

Dari segi keamanan, peserta yang menerima VV116 melaporkan lebih sedikit kejadian buruk (67,4%) dibandingkan mereka yang menerima Paxlovid (77,3%) pada tindak lanjut 28 hari, dan insiden kejadian buruk Tingkat 3/4 lebih rendah untuk VV116 (2,6%) dibandingkan untuk Paxlovid (5,7%).

Kejadian buruk (orang yang aman)

Sumber gambar: Referensi 2

Kontroversi dan pertanyaan

Pada tanggal 23 Mei 2022, Juniper mengungkapkan bahwa studi klinis registrasi Fase III VV116 dibandingkan dengan PAXLOVID untuk pengobatan dini COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05341609) telah mencapai titik akhir studi utama.

Sumber gambar: Referensi 1

Pada saat detail uji klinis masih kurang, kontroversi seputar studi Fase III ini bersifat ganda: pertama, ini adalah studi tersamar tunggal dan, tanpa kontrol plasebo, dikhawatirkan akan sulit untuk menilai obat tersebut secara objektif; kedua, ada pertanyaan tentang titik akhir klinis.

Kriteria inklusi klinis untuk Juniper adalah (i) hasil positif untuk tes virus corona baru, (ii) satu atau lebih gejala COVID-19 ringan atau sedang, dan (iii) pasien berisiko tinggi terkena COVID-19 parah, termasuk kematian. Namun, satu-satunya titik akhir klinis utama adalah 'waktu menuju pemulihan klinis berkelanjutan'.

Tepat sebelum pengumuman tersebut, pada tanggal 14 Mei, Juniper telah merevisi titik akhir klinis dengan menghapus salah satu titik akhir primer klinis, yaitu “proporsi konversi menjadi penyakit serius atau kematian” [3].

Sumber gambar: Referensi 1

Kedua poin utama yang menjadi sumber perselisihan ini juga secara khusus dibahas dalam studi yang dipublikasikan.

Karena munculnya wabah Omicron secara tiba-tiba, produksi tablet plasebo untuk Paxlovid belum selesai sebelum dimulainya uji klinis, dan oleh karena itu para peneliti tidak dapat melakukan uji klinis ini menggunakan desain double-blind, double-mock. Sedangkan untuk aspek single-blind dari uji klinis, Juniper menyatakan bahwa protokol tersebut dilakukan setelah berkomunikasi dengan otoritas regulasi dan bahwa desain single-blind berarti bahwa baik peneliti (termasuk evaluator titik akhir studi) maupun sponsor tidak akan mengetahui alokasi obat terapeutik spesifik hingga basis data akhir dikunci pada akhir studi.

Sampai pada saat analisis akhir, tidak satu pun peserta dalam uji coba mengalami kematian atau perkembangan menjadi kejadian Covid-19 yang parah, sehingga tidak dapat ditarik kesimpulan mengenai kemanjuran VV116 dalam mencegah perkembangan menjadi Covid-19 yang parah atau kritis atau kematian. Data menunjukkan bahwa perkiraan waktu median dari pengacakan hingga regresi berkelanjutan dari gejala target terkait Covid-19 adalah 7 hari (95% CI, 7 hingga 8) di kedua kelompok (rasio bahaya, 1,06; 95% CI, 0,91 hingga 1,22) [2]. Tidak sulit untuk menjelaskan mengapa titik akhir utama 'tingkat konversi menjadi penyakit parah atau kematian', yang awalnya ditetapkan sebelum akhir uji coba, dihapus.

Pada tanggal 18 Mei 2022, jurnal Emerging Microbes & Infections menerbitkan hasil uji klinis pertama VV116 pada pasien yang terinfeksi varian Omicron [4], sebuah studi kohort prospektif terbuka dengan 136 pasien rawat inap yang terkonfirmasi.

Data dari penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan infeksi Omicron yang menggunakan VV116 dalam waktu 5 hari setelah tes asam nukleat positif pertama mereka memiliki waktu regresi asam nukleat 8,56 hari, lebih singkat daripada 11,13 hari pada kelompok kontrol. Pemberian VV116 kepada pasien simtomatik dalam jangka waktu penelitian ini (2-10 hari setelah tes asam nukleat positif pertama) mengurangi waktu regresi asam nukleat pada semua pasien. Dari segi keamanan obat, tidak ada efek samping serius yang diamati pada kelompok pengobatan VV116.

Sumber gambar: Referensi 4

Saat ini terdapat tiga uji klinis yang sedang berlangsung untuk VV116, dua di antaranya adalah studi fase III pada COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05242042, NCT05582629). Uji klinis lainnya untuk COVID-19 sedang hingga berat adalah studi klinis fase III multisenter internasional, acak, dan buta ganda (NCT05279235) untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 dibandingkan dengan pengobatan standar. Menurut pengumuman dari Juniper, pasien pertama telah terdaftar dan diberi dosis pada Maret 2022.

Sumber gambar: clinicaltrials.gov

Referensi:

[1]Junshi Biotech: Pengumuman tentang titik akhir utama studi klinis terdaftar Fase III VV116 versus PAXLOVID untuk pengobatan dini COVID-19 ringan hingga sedang

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infeksi Omicron dan status vaksinasi di antara 1881 penerima transplantasi hati: kohort retrospektif multi-pusat. Mikroba & Infeksi yang Muncul 11:1, halaman 2636-2644.