Data fase III obat mahkota oral baru Tiongkok di NEJM menunjukkan kemanjurannya tidak kalah dengan Paxlovid

Pada dini hari tanggal 29 Desember, NEJM menerbitkan studi klinis fase III baru dari virus korona baru Tiongkok VV116 secara daring. Hasilnya menunjukkan bahwa VV116 tidak lebih buruk daripada Paxlovid (nematovir/ritonavir) dalam hal durasi pemulihan klinis dan memiliki lebih sedikit efek samping.

Sumber gambar: NEJM

Waktu pemulihan rata-rata 4 hari, tingkat kejadian buruk 67,4%

VV116 adalah obat nukleosida oral anti-virus corona baru (SARS-CoV-2) yang dikembangkan bekerja sama dengan Junsit dan Wang Shan Wang Shui, dan merupakan penghambat RdRp bersama dengan remdesivir dari Gilead, molnupiravir dari Merck Sharp & Dohme, dan azelvudine dari Real Biologics.

Pada tahun 2021, uji klinis fase II VV116 telah selesai di Uzbekistan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok VV116 dapat memperbaiki gejala klinis dengan lebih baik dan secara signifikan mengurangi risiko perkembangan ke bentuk kritis dan kematian dibandingkan dengan kelompok kontrol. Berdasarkan hasil positif uji klinis ini, VV116 telah disetujui di Uzbekistan untuk pengobatan pasien COVID-19 sedang hingga berat, dan telah menjadi obat koroner oral baru pertama yang disetujui untuk dipasarkan di luar negeri di Tiongkok [1].

Uji klinis fase III[2] (NCT05341609) ini, yang dipimpin oleh Prof. Zhao Ren dari Rumah Sakit Shanghai Ruijin, Prof. Gaoyuan dari Rumah Sakit Shanghai Renji, dan Akademisi Ning Guang dari Rumah Sakit Shanghai Ruijin, diselesaikan selama wabah yang disebabkan oleh varian Omicron (B.1.1.529) dari bulan Maret hingga Mei di Shanghai, dengan tujuan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 versus Paxlovid untuk pengobatan dini pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 versus Paxlovid untuk pengobatan dini pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang.

Sumber gambar: Referensi 2

Uji coba terkontrol acak, tersamar-pengamat, multisenter, terhadap 822 pasien Covid-19 dewasa yang berisiko tinggi mengalami perkembangan dan dengan gejala ringan hingga sedang dilakukan antara 4 April dan 2 Mei 2022 untuk menilai kelayakan peserta dari tujuh rumah sakit di Shanghai, Tiongkok. Akhirnya, 771 peserta menerima VV116 (384.600 mg setiap 12 jam pada hari ke-1 dan 300 mg setiap 12 jam pada hari ke-2 hingga ke-5) atau Paxovid (387.300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir setiap 12 jam selama 5 hari) sebagai obat oral.

Hasil studi klinis ini menunjukkan bahwa pengobatan dini dengan VV116 untuk COVID-19 ringan hingga sedang memenuhi titik akhir primer (waktu pemulihan klinis berkelanjutan) yang diprediksi oleh protokol klinis: waktu rata-rata pemulihan klinis adalah 4 hari pada kelompok VV116 dan 5 hari pada kelompok Paxlovid (rasio bahaya, 1,17; 95% CI, 1,02 hingga 1,36; batas bawah >0,8).

Mempertahankan waktu pemulihan klinis

Titik akhir kemanjuran primer dan sekunder (analisis populasi yang komprehensif)

Sumber gambar: Referensi 2

Dalam hal keamanan, peserta yang menerima VV116 melaporkan lebih sedikit kejadian buruk (67,4%) daripada mereka yang menerima Paxlovid (77,3%) pada tindak lanjut 28 hari, dan kejadian kejadian buruk Tingkat 3/4 lebih rendah untuk VV116 (2,6%) daripada untuk Paxlovid (5,7%).

Kejadian buruk (orang aman)

Sumber gambar: Referensi 2

Kontroversi dan pertanyaan

Pada tanggal 23 Mei 2022, Juniper mengungkapkan bahwa studi klinis registrasi Fase III VV116 versus PAXLOVID untuk pengobatan dini COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05341609) memenuhi titik akhir studi utamanya.

Sumber gambar: Referensi 1

Pada saat rincian uji coba masih kurang, kontroversi seputar studi Fase III ada dua: pertama, studi tersebut merupakan studi buta tunggal dan, karena tidak adanya kontrol plasebo, dikhawatirkan akan sulit menilai obat secara sepenuhnya objektif; kedua, ada pertanyaan tentang titik akhir klinis.

Kriteria inklusi klinis untuk Juniper adalah (i) hasil positif untuk uji mahkota baru, (ii) satu atau lebih gejala COVID-19 ringan atau sedang, dan (iii) pasien berisiko tinggi terkena COVID-19 parah, termasuk kematian. Namun, satu-satunya titik akhir klinis utama adalah 'waktu pemulihan klinis berkelanjutan'.

Tepat sebelum pengumuman tersebut, pada tanggal 14 Mei, Juniper telah merevisi titik akhir klinis dengan menghapus salah satu titik akhir klinis utama, yaitu “proporsi konversi menjadi penyakit serius atau kematian” [3].

Sumber gambar: Referensi 1

Kedua poin pertentangan utama ini juga dibahas secara khusus dalam studi yang diterbitkan.

Karena wabah Omicron yang tiba-tiba, produksi tablet plasebo untuk Paxlovid belum selesai sebelum dimulainya uji coba dan oleh karena itu para peneliti tidak dapat melakukan uji coba ini menggunakan desain double-blind, double-mock. Mengenai aspek single-blind dari uji klinis, Juniper mengatakan bahwa protokol dilakukan setelah komunikasi dengan otoritas regulasi dan bahwa desain single-blind berarti bahwa baik peneliti (termasuk evaluator titik akhir studi) maupun sponsor tidak akan mengetahui alokasi obat terapeutik tertentu hingga basis data akhir terkunci di akhir studi.

Hingga saat analisis akhir, tidak ada peserta dalam uji coba yang mengalami kematian atau perkembangan menjadi kejadian Covid-19 yang parah, jadi tidak ada kesimpulan yang dapat diambil tentang kemanjuran VV116 dalam mencegah perkembangan menjadi Covid-19 yang parah atau kritis atau kematian. Data menunjukkan bahwa perkiraan waktu median dari pengacakan hingga regresi berkelanjutan gejala target terkait Covid-19 adalah 7 hari (95% CI, 7 hingga 8) pada kedua kelompok (rasio bahaya, 1,06; 95% CI, 0,91 hingga 1,22) [2]. Tidak sulit untuk menjelaskan mengapa titik akhir utama 'tingkat konversi menjadi penyakit parah atau kematian', yang awalnya ditetapkan sebelum akhir uji coba, dihapus.

Pada tanggal 18 Mei 2022, jurnal Emerging Microbes & Infections menerbitkan hasil uji klinis pertama VV116 pada pasien yang terinfeksi varian Omicron [4], sebuah studi kohort prospektif terbuka dengan 136 pasien rawat inap yang dikonfirmasi.

Data dari penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan infeksi Omicron yang menggunakan VV116 dalam waktu 5 hari sejak hasil tes asam nukleat positif pertama mereka memiliki waktu untuk regresi asam nukleat selama 8,56 hari, lebih singkat dari 11,13 hari pada kelompok kontrol. Pemberian VV116 kepada pasien yang bergejala dalam jangka waktu penelitian ini (2-10 hari sejak hasil tes asam nukleat positif pertama) mengurangi waktu untuk regresi asam nukleat pada semua pasien. Dalam hal keamanan obat, tidak ada efek samping serius yang diamati pada kelompok pengobatan VV116.

Sumber gambar: Referensi 4

Terdapat tiga uji klinis yang sedang berlangsung pada VV116, dua di antaranya merupakan studi fase III pada COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05242042, NCT05582629). Uji klinis lainnya untuk COVID-19 sedang hingga berat adalah studi klinis fase III multisenter, acak, dan tersamar ganda internasional (NCT05279235) untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 dibandingkan dengan pengobatan standar. Menurut pengumuman Juniper, pasien pertama didaftarkan dan diberi dosis pada Maret 2022.

Sumber gambar:clinicaltrials.gov

Referensi：

[1]Junshi Biotech: Pengumuman titik akhir utama studi klinis terdaftar Fase III VV116 versus PAXLOVID untuk pengobatan dini COVID-19 ringan hingga sedang

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infeksi Omicron dan status vaksinasi di antara 1881 penerima transplantasi hati: kohort retrospektif multi-pusat. Mikroba & Infeksi yang Muncul 11:1, halaman 2636-2644.