Data fase III pada obat mahkota oral baru China di NEJM menunjukkan kemanjuran yang tidak kalah dengan Paxlovid

Pada dini hari tanggal 29 Desember, NEJM menerbitkan secara online studi fase III klinis baru dari virus corona baru China VV116.Hasilnya menunjukkan bahwa VV116 tidak lebih buruk daripada Paxlovid (nematovir/ritonavir) dalam hal durasi pemulihan klinis dan memiliki efek samping yang lebih sedikit.

Sumber gambar：NEJM

Waktu pemulihan rata-rata 4 hari, tingkat kejadian buruk 67,4%

VV116 adalah obat oral nucleoside anti-new coronavirus (SARS-CoV-2) yang dikembangkan bekerja sama dengan Junsit dan Wang Shan Wang Shui, dan merupakan penghambat RdRp bersama dengan remdesivir Gilead, molnupiravir Merck Sharp & Dohme, dan azelvudine dari Real Biologics.

Pada tahun 2021, uji klinis fase II VV116 selesai di Uzbekistan.Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok VV116 dapat memperbaiki gejala klinis dengan lebih baik dan secara signifikan mengurangi risiko perkembangan ke bentuk kritis dan kematian dibandingkan dengan kelompok kontrol.Berdasarkan hasil positif dari uji coba ini, VV116 telah disetujui di Uzbekistan untuk pengobatan pasien dengan COVID-19 sedang hingga berat, dan telah menjadi obat koroner oral baru pertama yang disetujui untuk dipasarkan ke luar negeri di Tiongkok [1].

Uji klinis fase III ini [2] (NCT05341609), dipimpin oleh Prof. Zhao Ren dari Rumah Sakit Shanghai Ruijin, Prof. Gaoyuan dari Rumah Sakit Renji Shanghai dan Akademisi Ning Guang dari Rumah Sakit Shanghai Ruijin, diselesaikan selama wabah yang disebabkan oleh varian Omicron ( B.1.1.529) dari Maret hingga Mei di Shanghai, dengan tujuan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 versus Paxlovid untuk pengobatan dini pasien COVID-19 ringan hingga sedang.Tujuannya adalah untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 versus Paxlovid untuk pengobatan dini pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang.

Sumber gambar: Referensi 2

Uji coba multisenter, observasi buta, acak, terkontrol dari 822 pasien Covid-19 dewasa dengan risiko tinggi perkembangan dan dengan gejala ringan hingga sedang dilakukan antara 4 April dan 2 Mei 2022 untuk menilai kelayakan peserta dari tujuh rumah sakit di Shanghai, Cina.Pada akhirnya, 771 peserta menerima VV116 (384, 600 mg setiap 12 jam pada hari 1 dan 300 mg setiap 12 jam pada hari 2-5) atau Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir setiap 12 jam selama 5 hari) sebagai obat oral.

Hasil studi klinis ini menunjukkan bahwa pengobatan dini dengan VV116 untuk COVID-19 ringan hingga sedang memenuhi titik akhir primer (waktu untuk pemulihan klinis berkelanjutan) yang diprediksi oleh protokol klinis: waktu rata-rata hingga pemulihan klinis adalah 4 hari pada kelompok VV116 dan 5 hari pada kelompok Paxlovid (rasio hazard, 1,17; 95% CI, 1,02 hingga 1,36; batas bawah. >0,8).

Mempertahankan waktu pemulihan klinis

Titik akhir efikasi primer dan sekunder (analisis populasi yang komprehensif)

Sumber gambar: Referensi 2

Dalam hal keamanan, peserta yang menerima VV116 melaporkan lebih sedikit efek samping (67,4%) dibandingkan mereka yang menerima Paxlovid (77,3%) pada tindak lanjut 28 hari, dan kejadian efek samping Tingkat 3/4 lebih rendah untuk VV116 (2,6% ) daripada Paxlovid (5,7%).

Efek samping (orang aman)

Sumber gambar: Referensi 2

Kontroversi dan pertanyaan

Pada 23 Mei 2022, Juniper mengungkapkan bahwa studi klinis pendaftaran Fase III VV116 versus PAXLOVID untuk pengobatan awal COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05341609) memenuhi titik akhir studi utamanya.

Sumber gambar: Referensi 1

Pada saat detail uji coba kurang, kontroversi seputar studi Fase III menjadi dua kali lipat: pertama, ini adalah studi buta tunggal dan, dengan tidak adanya kontrol plasebo, dikhawatirkan akan sulit untuk menilai. obat sepenuhnya objektif;kedua, ada pertanyaan tentang titik akhir klinis.

Kriteria inklusi klinis Juniper adalah (i) hasil positif untuk tes mahkota baru, (ii) satu atau lebih gejala COVID-19 ringan atau sedang, dan (iii) pasien dengan risiko tinggi COVID-19 parah, termasuk kematian.Namun, satu-satunya titik akhir klinis primer adalah 'waktu untuk pemulihan klinis berkelanjutan'.

Sesaat sebelum pengumuman, pada 14 Mei, Juniper telah merevisi titik akhir klinis dengan menghilangkan salah satu titik akhir primer klinis, "proporsi konversi ke penyakit serius atau kematian" [3].

Sumber gambar: Referensi 1

Dua poin utama pertentangan ini juga secara khusus dibahas dalam penelitian yang diterbitkan.

Karena wabah Omicron yang tiba-tiba, produksi tablet plasebo untuk Paxlovid belum selesai sebelum uji coba dimulai dan oleh karena itu para peneliti tidak dapat melakukan uji coba ini menggunakan desain double-blind, double-mock.Adapun aspek single-blind dari uji klinis, Juniper mengatakan bahwa protokol dilakukan setelah komunikasi dengan pihak berwenang dan bahwa desain single-blind berarti baik peneliti (termasuk evaluator titik akhir studi) maupun sponsor tidak akan tahu. alokasi obat terapeutik spesifik sampai database akhir dikunci pada akhir penelitian.

Hingga saat analisis akhir, tidak ada peserta dalam uji coba yang mengalami kematian atau perkembangan menjadi peristiwa Covid-19 yang parah, sehingga tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik tentang kemanjuran VV116 dalam mencegah perkembangan menjadi Covid-19 yang parah atau kritis. atau kematian.Data menunjukkan bahwa perkiraan waktu rata-rata dari pengacakan hingga regresi berkelanjutan gejala target terkait Covid-19 adalah 7 hari (95% CI, 7 hingga 8) pada kedua kelompok (rasio hazard, 1,06; 95% CI, 0,91 hingga 1,22) [2].Tidaklah sulit untuk menjelaskan mengapa titik akhir utama dari 'tingkat konversi menjadi penyakit parah atau kematian', yang awalnya ditetapkan sebelum akhir uji coba, telah dihapus.

Pada 18 Mei 2022, jurnal Emerging Microbes & Infeksi menerbitkan hasil uji klinis pertama VV116 pada pasien yang terinfeksi varian Omicron [4], sebuah studi kohort prospektif terbuka dengan 136 pasien rawat inap yang dikonfirmasi.

Data dari penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan infeksi Omicron yang menggunakan VV116 dalam waktu 5 hari setelah tes asam nukleat positif pertama mereka memiliki waktu untuk regresi asam nukleat 8,56 hari, kurang dari 11,13 hari pada kelompok kontrol.Pemberian VV116 kepada pasien bergejala dalam jangka waktu penelitian ini (2-10 hari dari tes asam nukleat positif pertama) mengurangi waktu regresi asam nukleat pada semua pasien.Dalam hal keamanan obat, tidak ada efek samping serius yang diamati pada kelompok perlakuan VV116.

Sumber gambar: Referensi 4

Ada tiga uji klinis yang sedang berlangsung pada VV116, dua di antaranya merupakan studi fase III pada COVID-19 ringan hingga sedang (NCT05242042, NCT05582629).Uji coba lain untuk COVID-19 sedang hingga berat adalah studi klinis fase III multisenter, acak, double-blind internasional (NCT05279235) untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan VV116 dibandingkan dengan pengobatan standar.Menurut pengumuman Juniper, pasien pertama didaftarkan dan diberi dosis pada Maret 2022.

Sumber gambar: clinicaltrials.gov

Referensi:

[1]Junshi Biotech: Pengumuman tentang titik akhir utama studi klinis terdaftar Fase III VV116 versus PAXLOVID untuk pengobatan awal COVID-19 ringan hingga sedang

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zheng Xin Wang.(2022) Profil infeksi Omicron dan status vaksinasi di antara 1881 penerima transplantasi hati: kohort retrospektif multi-senter.Mikroba & Infeksi yang Muncul 11:1, halaman 2636-2644.