中文网站
Baru-baru ini, JAMA Oncology (IF 33.012) menerbitkan hasil penelitian penting [1] oleh tim Prof. Cai Guo-ring dari Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan dan Prof. Wang Jing dari Rumah Sakit Renji Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong, bekerja sama dengan KUNYUAN BIOLOGY: “Deteksi Dini Penyakit Sisa Molekuler dan Stratifikasi Risiko untuk Kanker Kolorektal Stadium I hingga III melalui Metilasi DNA Tumor yang Beredar dan Stratifikasi Risiko)”. Studi ini merupakan studi multisenter pertama di dunia yang menerapkan teknologi metilasi multigen ctDNA darah berbasis PCR untuk prediksi dan pemantauan kekambuhan kanker kolorektal, memberikan jalur dan solusi teknis yang lebih hemat biaya dibandingkan dengan metode teknologi deteksi MRD yang ada, yang diharapkan dapat sangat meningkatkan penggunaan klinis prediksi dan pemantauan kekambuhan kanker kolorektal, dan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien. Studi ini juga mendapat penilaian tinggi dari jurnal dan para editornya, dan tercantum sebagai makalah rekomendasi utama dalam edisi ini, serta Profesor Juan Ruiz-Bañobre dari Spanyol dan Profesor Ajay Goel dari Amerika Serikat diundang untuk meninjaunya. Studi ini juga dilaporkan oleh GenomeWeb, media biomedis terkemuka di Amerika Serikat.
Kanker kolorektal (CRC) adalah tumor ganas umum pada saluran pencernaan di Tiongkok. Data Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (IARC) tahun 2020 menunjukkan bahwa 555.000 kasus baru di Tiongkok mencakup sekitar 1/3 dari total kasus di dunia, dengan tingkat kejadian yang melonjak ke peringkat kedua kanker paling umum di Tiongkok; 286.000 kematian mencakup sekitar 1/3 dari total kematian di dunia, menempati peringkat kelima sebagai penyebab kematian akibat kanker paling umum di Tiongkok. Perlu dicatat bahwa di antara pasien yang didiagnosis, stadium TNM I, II, III, dan IV masing-masing adalah 18,6%, 42,5%, 30,7%, dan 8,2%. Lebih dari 80% pasien berada pada stadium menengah dan lanjut, dan 44% di antaranya memiliki metastasis jauh simultan atau heterokronik ke hati dan paru-paru, yang secara serius memengaruhi masa hidup, membahayakan kesehatan penduduk kita, dan menyebabkan beban sosial dan ekonomi yang berat. Menurut statistik Pusat Kanker Nasional, rata-rata peningkatan tahunan biaya pengobatan kanker kolorektal di Tiongkok adalah sekitar 6,9% hingga 9,2%, dan pengeluaran kesehatan pribadi pasien dalam satu tahun setelah diagnosis dapat mencapai 60% dari pendapatan keluarga. Pasien kanker menderita penyakit dan juga berada di bawah tekanan ekonomi yang besar [2].
Sembilan puluh persen lesi kanker kolorektal dapat diangkat melalui pembedahan, dan semakin dini tumor terdeteksi, semakin tinggi angka harapan hidup lima tahun setelah reseksi bedah radikal, tetapi angka kekambuhan secara keseluruhan setelah reseksi radikal masih sekitar 30%. Angka harapan hidup lima tahun untuk kanker kolorektal pada populasi Tiongkok adalah 90,1%, 72,6%, 53,8%, dan 10,4% untuk stadium I, II, III, dan IV, berturut-turut.
Penyakit residual minimal (MRD) merupakan penyebab utama kekambuhan tumor setelah pengobatan radikal. Dalam beberapa tahun terakhir, teknologi deteksi MRD untuk tumor padat telah berkembang pesat, dan beberapa studi observasional dan intervensi penting telah mengkonfirmasi bahwa status MRD pascaoperasi dapat mengindikasikan risiko kekambuhan pascaoperasi kanker kolorektal. Pengujian ctDNA memiliki keunggulan berupa non-invasif, sederhana, cepat, dengan aksesibilitas sampel yang tinggi dan mengatasi heterogenitas tumor.
Pedoman NCCN AS untuk kanker usus besar dan pedoman CSCO Tiongkok untuk kanker kolorektal sama-sama menyatakan bahwa untuk penentuan risiko kekambuhan pasca operasi dan pemilihan kemoterapi adjuvan pada kanker usus besar, pengujian ctDNA dapat memberikan informasi prognostik dan prediktif untuk membantu dalam pengambilan keputusan pengobatan adjuvan bagi pasien dengan kanker usus besar stadium II atau III. Namun, sebagian besar penelitian yang ada berfokus pada mutasi ctDNA berdasarkan teknologi sekuensing berkecepatan tinggi (NGS), yang memiliki proses yang kompleks, waktu tunggu yang lama, dan biaya yang tinggi [3], dengan sedikit kurangnya generalisasi dan prevalensi yang rendah di antara pasien kanker.
Pada pasien kanker kolorektal stadium III, pemantauan dinamis ctDNA berbasis NGS membutuhkan biaya hingga $10.000 untuk sekali kunjungan dan memerlukan waktu tunggu hingga dua minggu. Dengan tes metilasi multigen dalam penelitian ini, ColonAiQ®, pasien dapat melakukan pemantauan dinamis ctDNA dengan biaya sepersepuluh dari biaya tersebut dan mendapatkan laporan hanya dalam waktu dua hari.
Berdasarkan 560.000 kasus baru kanker kolorektal di Tiongkok setiap tahunnya, pasien klinis yang sebagian besar menderita kanker kolorektal stadium II-III (proporsinya sekitar 70%) memiliki kebutuhan yang lebih mendesak akan pemantauan dinamis, sehingga ukuran pasar pemantauan dinamis MRD untuk kanker kolorektal mencapai jutaan orang setiap tahunnya.
Dapat dilihat bahwa hasil penelitian ini memiliki signifikansi ilmiah dan praktis yang penting. Melalui studi klinis prospektif skala besar, telah dikonfirmasi bahwa teknologi metilasi multigen ctDNA darah berbasis PCR dapat digunakan untuk prediksi kekambuhan kanker kolorektal dan pemantauan kekambuhan dengan sensitivitas, ketepatan waktu, dan efektivitas biaya yang baik, sehingga memungkinkan pengobatan presisi untuk memberikan manfaat lebih banyak pasien kanker. Studi ini didasarkan pada ColonAiQ®, tes metilasi multigen untuk kanker kolorektal yang dikembangkan oleh KUNY, yang nilai aplikasi klinisnya dalam skrining dan diagnosis dini telah dikonfirmasi oleh studi klinis pusat.
Gastroenterology (IF33.88), jurnal internasional terkemuka di bidang penyakit gastrointestinal pada tahun 2021, melaporkan hasil penelitian multisenter dari Rumah Sakit Zhongshan Universitas Fudan, Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan, dan lembaga medis terkemuka lainnya bekerja sama dengan KUNYAN Biological, yang mengkonfirmasi kinerja unggul ColonAiQ® ChangAiQ® dalam skrining dini dan diagnosis dini kanker kolorektal, dan secara awal mengeksplorasi potensi aplikasinya dalam pemantauan prognosis kanker kolorektal.
Untuk lebih memvalidasi aplikasi klinis metilasi ctDNA dalam stratifikasi risiko, memandu keputusan pengobatan dan pemantauan kekambuhan dini pada kanker kolorektal stadium I-III, tim peneliti menyertakan 299 pasien dengan kanker kolorektal stadium I-III yang menjalani operasi radikal dan mengumpulkan sampel darah pada setiap titik tindak lanjut (berjarak tiga bulan) dalam waktu satu minggu sebelum operasi, satu bulan setelah operasi, dan dalam terapi adjuvan pascaoperasi untuk pengujian ctDNA darah dinamis.
Pertama, ditemukan bahwa pengujian ctDNA dapat memprediksi risiko kekambuhan pada pasien kanker kolorektal secara dini, baik sebelum operasi maupun setelah operasi. Pasien dengan ctDNA positif sebelum operasi memiliki probabilitas kekambuhan pascaoperasi yang lebih tinggi daripada pasien dengan ctDNA negatif sebelum operasi (22,0% > 4,7%). Pengujian ctDNA pascaoperasi dini masih memprediksi risiko kekambuhan: satu bulan setelah reseksi radikal, pasien dengan ctDNA positif 17,5 kali lebih mungkin mengalami kekambuhan daripada pasien negatif; tim juga menemukan bahwa kombinasi pengujian ctDNA dan CEA sedikit meningkatkan kinerja dalam mendeteksi kekambuhan (AUC=0,849), tetapi perbedaannya tidak signifikan dibandingkan dengan pengujian ctDNA (AUC=0,839) saja.
Penentuan stadium klinis yang dikombinasikan dengan faktor risiko saat ini merupakan dasar utama stratifikasi risiko pasien kanker, dan dalam paradigma saat ini, sejumlah besar pasien masih mengalami kekambuhan [4], dan terdapat kebutuhan mendesak akan alat stratifikasi yang lebih baik karena pengobatan berlebihan dan pengobatan kurang terjadi secara bersamaan di klinik. Berdasarkan hal ini, tim mengklasifikasikan pasien dengan kanker kolorektal stadium III ke dalam subkelompok yang berbeda berdasarkan penilaian risiko kekambuhan klinis (risiko tinggi (T4/N2) dan risiko rendah (T1-3N1)) dan periode pengobatan adjuvan (3/6 bulan). Analisis menemukan bahwa pasien dalam subkelompok risiko tinggi pasien ctDNA-positif memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah jika mereka menerima terapi adjuvan selama enam bulan; dalam subkelompok risiko rendah pasien ctDNA-positif, tidak ada perbedaan signifikan antara siklus pengobatan adjuvan dan hasil pasien; sedangkan pasien ctDNA-negatif memiliki prognosis yang jauh lebih baik daripada pasien ctDNA-positif dan periode bebas kekambuhan pasca operasi (RFS) yang lebih lama; Kanker kolorektal stadium I dan stadium II risiko rendah. Semua pasien dengan hasil ctDNA negatif tidak mengalami kekambuhan dalam dua tahun; oleh karena itu, integrasi ctDNA dengan karakteristik klinis diharapkan dapat lebih mengoptimalkan stratifikasi risiko dan memprediksi kekambuhan dengan lebih baik.
Gambar 1. Analisis ctDNA plasma pada POM1 untuk deteksi dini kekambuhan kanker kolorektal.
Hasil lebih lanjut dari pengujian ctDNA dinamis menunjukkan bahwa risiko kekambuhan secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan pengujian ctDNA dinamis positif dibandingkan pada pasien dengan ctDNA negatif selama fase pemantauan kekambuhan penyakit setelah pengobatan definitif (setelah operasi radikal + terapi adjuvan) (Gambar 3ACD), dan bahwa ctDNA dapat mengindikasikan kekambuhan tumor hingga 20 bulan lebih awal daripada pencitraan (Gambar 3B), menawarkan kemungkinan deteksi dini kekambuhan penyakit dan intervensi tepat waktu.
Gambar 2. Analisis ctDNA berdasarkan kohort longitudinal untuk mendeteksi kekambuhan kanker kolorektal.
“Sejumlah besar studi kedokteran translasi pada kanker kolorektal memimpin disiplin ilmu ini, terutama pengujian MRD berbasis ctDNA menunjukkan potensi besar untuk meningkatkan manajemen pascaoperasi pasien kanker kolorektal dengan memungkinkan stratifikasi risiko kekambuhan, memandu keputusan pengobatan, dan pemantauan kekambuhan dini.
Keunggulan memilih metilasi DNA sebagai penanda MRD baru dibandingkan deteksi mutasi adalah tidak memerlukan skrining sekuensing genom lengkap jaringan tumor, dapat langsung digunakan untuk pengujian darah, dan menghindari hasil positif palsu karena deteksi mutasi somatik yang berasal dari jaringan normal, penyakit jinak, dan hematopoiesis klonal.
Studi ini dan studi terkait lainnya menegaskan bahwa pengujian MRD berbasis ctDNA merupakan faktor risiko independen terpenting untuk kekambuhan kanker kolorektal stadium I-III dan dapat digunakan untuk membantu memandu keputusan pengobatan, termasuk "peningkatan" dan "penurunan" terapi ajuvan. MRD merupakan faktor risiko independen terpenting untuk kekambuhan setelah operasi pada kanker kolorektal stadium I-III.
Bidang MRD berkembang pesat dengan sejumlah pengujian inovatif, sangat sensitif, dan spesifik berdasarkan epigenetik (metilasi DNA dan fragmentomik) dan genomik (pengurutan target ultra-dalam atau pengurutan seluruh genom). Kami berharap ColonAiQ® terus menyelenggarakan studi klinis skala besar dan dapat menjadi indikator baru pengujian MRD yang menggabungkan aksesibilitas, kinerja tinggi, dan keterjangkauan serta dapat digunakan secara luas dalam praktik klinis rutin.”
Referensi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Deteksi Dini Penyakit Sisa Molekuler dan Stratifikasi Risiko Kanker Kolorektal Stadium I hingga III melalui Metilasi DNA Tumor yang Beredar. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] “Beban penyakit kanker kolorektal pada populasi Tiongkok: apakah telah berubah dalam beberapa tahun terakhir? , Jurnal Epidemiologi Tiongkok, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Targeted next-generation sequencing of circulating-tumor DNA for tracking minimal residual disease in localized colon cancer. Ann Oncol. Nov 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Penyempurnaan terapi adjuvan untuk kanker kolon non-metastatik, standar dan perspektif baru. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Waktu posting: 28 April 2023
Pengaturan privasi