Terobosan Studi Prospektif: Teknologi Metilasi CtDNA Darah Berbasis PCR Membuka Era Baru Pengawasan MRD untuk Kanker Kolorektal

Baru-baru ini, Onkologi JAMA (IF 33.012) menerbitkan hasil penelitian yang penting [1] oleh tim Prof. Cai Guo-Ring dari Rumah Sakit Kanker Universitas Fudan dan Prof. Wang Jing dari Rumah Sakit Renji dari SHANGHAI JIAO Tong University of Medicine, bekerja sama dengan kanker kanker KUNYUAN: “Deteksi Dini Deteksi Molekuler Residual Penyakit Molekuler dan Risiko Kuncual Sureculal Disease Sureculal Disease Sureculal Disease Residual Molekuler dan Deteksi Molekuler Deteksi Molekuler Deteksi Molekuler Deteksi Molekuler Molekuler, Badan Penyakit Molekuler, Deteksi Molekuler Deteksi Molekuler Deteksi Molekuler Molekuler, Deteksi Molekuler Molekuler, Metilasi dan stratifikasi risiko) ”. Studi ini adalah studi multicenter pertama di dunia yang menerapkan teknologi metilasi multigene ctDNA berbasis PCR untuk prediksi kekambuhan kanker kolorektal dan pemantauan kekambuhan, memberikan jalur teknis yang lebih hemat biaya. Penelitian ini juga sangat dievaluasi oleh jurnal dan editornya, dan terdaftar sebagai makalah rekomendasi utama dalam edisi ini, dan Profesor Juan Ruiz-Bañobre dari Spanyol dan Profesor Ajay Goel dari Amerika Serikat diundang untuk memeriksanya. Studi ini juga dilaporkan oleh Genomeweb, sebuah media biomedis terkemuka di Amerika Serikat.

Kanker kolorektal (CRC) adalah tumor ganas umum dari saluran pencernaan di Cina. 2020 Badan Internasional untuk Data Penelitian Kanker (IARC) menunjukkan bahwa 555.000 kasus baru di China menyumbang sekitar 1/3 dari dunia, dengan tingkat kejadian melonjak ke tempat kedua kanker umum di Cina; 286.000 kematian menyumbang sekitar 1/3 dari dunia, peringkat sebagai penyebab paling umum kelima dari kematian kanker di Cina. Penyebab kematian kelima di Cina. Perlu dicatat bahwa di antara pasien yang didiagnosis, tahap TNM I, II, III dan IV masing -masing adalah 18,6%, 42,5%, 30,7% dan 8,2%. Lebih dari 80% pasien berada pada tahap tengah dan akhir, dan 44% dari mereka memiliki metastasis jauh simultan atau heterokronik untuk hati dan paru -paru, yang secara serius mempengaruhi periode kelangsungan hidup, membahayakan kesehatan penduduk kita dan menyebabkan beban sosial dan ekonomi yang berat. Menurut statistik Pusat Kanker Nasional, peningkatan rata -rata tahunan dalam biaya perawatan kanker kolorektal di Tiongkok adalah sekitar 6,9% menjadi 9,2%, dan pengeluaran kesehatan pribadi pasien dalam satu tahun diagnosis dapat mengambil 60% dari pendapatan keluarga. Pasien kanker menderita penyakit ini dan juga di bawah tekanan ekonomi besar [2].
Sembilan puluh persen lesi kanker kolorektal dapat dihilangkan dengan pembedahan, dan semakin awal tumor terdeteksi, semakin tinggi tingkat kelangsungan hidup lima tahun setelah reseksi bedah radikal, tetapi tingkat kekambuhan keseluruhan setelah reseksi radikal masih sekitar 30%. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun kanker kolorektal pada populasi Cina adalah 90,1%, 72,6%, 53,8% dan 10,4% untuk tahap I, II, III dan IV, masing-masing.
Penyakit residual minimal (MRD) adalah penyebab utama kekambuhan tumor setelah pengobatan radikal. Dalam beberapa tahun terakhir, teknologi deteksi MRD untuk tumor padat telah maju dengan cepat, dan beberapa studi observasional dan intervensi kelas berat telah mengkonfirmasi bahwa status MRD pasca operasi dapat menunjukkan risiko kekambuhan kanker kolorektal pasca operasi. Pengujian ctDNA memiliki keunggulan menjadi noninvasif, sederhana, cepat, dengan aksesibilitas sampel yang tinggi dan mengatasi heterogenitas tumor.
Pedoman US NCCN untuk kanker usus besar dan pedoman CSCO Cina untuk kanker kolorektal keduanya menyatakan bahwa untuk penentuan risiko rekurensi pasca operasi dan pemilihan kemoterapi adjuvan pada kanker usus besar, tes ctDNA dapat memberikan informasi prognostik dan prediktif untuk membantu dalam keputusan pengobatan adjuvan untuk pasien dengan kanker kolon stadi II atau III. Namun, sebagian besar studi yang ada fokus pada mutasi ctDNA berdasarkan teknologi sekuensing throughput tinggi (NGS), yang memiliki proses yang kompleks, waktu tunggu yang lama, dan biaya tinggi [3], dengan sedikit kurangnya generalisasi dan prevalensi rendah di antara pasien kanker.
Dalam kasus pasien kanker kolorektal stadium III, biaya pemantauan dinamis CTDNA berbasis NGS hingga $ 10.000 untuk kunjungan tunggal dan membutuhkan waktu tunggu hingga dua minggu. Dengan uji metilasi multigene dalam penelitian ini, Colonaiq®, pasien dapat memiliki pemantauan ctDNA dinamis pada sepersepuluh dari biaya dan mendapatkan laporan hanya dalam dua hari.
Menurut 560.000 kasus baru kanker kolorektal di Cina setiap tahun, pasien klinis terutama dengan kanker kolorektal stadium II-III (proporsi sekitar 70%) memiliki permintaan yang lebih mendesak untuk pemantauan dinamis, maka ukuran pasar pemantauan dinamis MRD kanker kolorektal menjangkau jutaan orang setiap tahun.
Dapat dilihat bahwa hasil penelitian memiliki signifikansi ilmiah dan praktis yang penting. Melalui studi klinis prospektif skala besar, telah mengkonfirmasi bahwa teknologi metilasi multigene ctDNA berbasis PCR dapat digunakan untuk prediksi kekambuhan kanker kolorektal dan pemantauan kekambuhan dengan sensitivitas, ketepatan waktu dan efektivitas biaya, obat presisi yang lebih baik untuk memberi manfaat bagi lebih banyak pasien kanker. Studi ini didasarkan pada Colonaiq®, uji metilasi multi-gen untuk kanker kolorektal yang dikembangkan oleh KUNY, yang nilai aplikasi klinisnya dalam skrining dan diagnosis dini telah dikonfirmasi oleh studi klinis sentral.
Gastroenterologi (IF33.88), jurnal internasional teratas di bidang penyakit gastrointestinal pada tahun 2021, melaporkan hasil penelitian multicenter dari Rumah Sakit Zhongshan dari Universitas Fudan, Rumah Sakit Kanker Fudan University dan Lembaga Medis Otoritatif lainnya bersama dengan Kunyan Biological, yang mengkonfirmasi kinerja yang sangat baik dari Colonaiq ongkos Colonaiq. Ini juga mengeksplorasi aplikasi potensial dalam pemantauan prognosis kanker kolorektal.

Untuk lebih memvalidasi aplikasi klinis metilasi ctDNA dalam stratifikasi risiko, memandu keputusan pengobatan dan pemantauan kambuh awal pada kanker kolorektal stadium I-III, tim peneliti termasuk 299 pasien dengan kanker kolorektal stadium I-III yang menjalani operasi radikal dan satu pengendaraan dalam operasi, satu bulan, dan mengumpulkan satu pound-up, satu pound-up, satu bulan, dan mengumpulkan satu poundse, dan mengumpulkan satu poundse, dan mengumpulkan satu poundse, dan satu pound-up, dan mengumpulkan satu pound dalam operasi, satu bulan, dan satu poundse Operasi, dan melakukan operasi, satu bulan, dan mengumpulkan satu poundse. Pengujian CtDNA.
Pertama, ditemukan bahwa tes ctDNA dapat memprediksi risiko kekambuhan pada pasien kanker kolorektal lebih awal, baik sebelum operasi maupun awal pasca operasi. Pasien ctDNA-positif sebelum operasi memiliki probabilitas kekambuhan pasca operasi yang lebih tinggi daripada pasien ctDNA-negatif pra operasi (22,0%> 4,7%). Pengujian ctDNA awal pasca operasi masih memperkirakan risiko kekambuhan: satu bulan setelah reseksi radikal, pasien ctDNA-positif 17,5 kali lebih mungkin untuk berulang daripada pasien negatif; Tim juga menemukan bahwa pengujian CtDNA dan CEA gabungan sedikit meningkatkan kinerja dalam mendeteksi kekambuhan (AUC = 0,849), tetapi perbedaannya tidak signifikan dibandingkan dengan pengujian ctDNA (AUC = 0,839) saja perbedaannya tidak signifikan dibandingkan dengan ctDNA saja (AUC = 0,839).
Pementasan klinis yang dikombinasikan dengan faktor risiko saat ini merupakan dasar utama untuk stratifikasi risiko pasien kanker, dan dalam paradigma saat ini, sejumlah besar pasien masih berulang [4], dan ada kebutuhan mendesak untuk alat stratifikasi yang lebih baik karena perawatan berlebihan dan pengolahan yang dikumpulkan di klinik. Berdasarkan hal ini, tim mengklasifikasikan pasien dengan kanker kolorektal stadium III ke dalam subkelompok yang berbeda berdasarkan penilaian risiko kekambuhan klinis (risiko tinggi (T4/ N2) dan risiko rendah (T1-3N1)) dan periode pengobatan adjuvant (3/6 bulan). Analisis menemukan bahwa pasien dalam subkelompok berisiko tinggi pasien ctDNA-positif memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah jika mereka menerima enam bulan terapi adjuvant; Dalam subkelompok berisiko rendah dari pasien ctDNA-positif, tidak ada perbedaan yang signifikan antara siklus pengobatan adjuvan dan hasil pasien; Sementara pasien ctDNA-negatif memiliki prognosis yang jauh lebih baik daripada pasien ctDNA-positif dan periode bebas rekurensi pasca operasi yang lebih lama (RFS); Tahap I dan Kanker Kolorektal Tahap I II Rendah Semua pasien ctDNA-negatif tidak memiliki kekambuhan dalam dua tahun; Oleh karena itu, integrasi ctDNA dengan fitur klinis diharapkan untuk lebih mengoptimalkan stratifikasi risiko dan memprediksi kekambuhan yang lebih baik.

Gambar 1. Analisis ctDNA plasma di pom1 untuk deteksi dini kekambuhan kanker kolorektal
Hasil lebih lanjut dari pengujian ctDNA dinamis menunjukkan bahwa risiko kekambuhan secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan tes ctDNA dinamis positif dibandingkan pada pasien dengan ctDNA negatif selama fase pemantauan kekambuhan penyakit setelah pengobatan definitif (setelah pembukaan radikal + pada 20 Bulan yang lebih awal), dan ctDNA yang ada di operasi radikal) hingga 20 bulan, dan ctDNA yang ada di operasi radikal) hingga 20 bulan, dan ctDNA yang dapat diindikasikan hingga 20 bulan, dan bahwa CTDNA dapat mengindikasikan radikal hingga 20 bulan. kekambuhan dan intervensi tepat waktu.

Gambar 2. Analisis ctDNA berdasarkan kohort longitudinal untuk mendeteksi kekambuhan kanker kolorektal

“Sejumlah besar studi pengobatan translasi pada kanker kolorektal memimpin disiplin, terutama pengujian MRD berbasis ctDNA menunjukkan potensi besar untuk meningkatkan manajemen pasca operasi pasien kanker kolorektal dengan memungkinkan stratifikasi risiko kekambuhan, memandu keputusan pengobatan dan pemantauan kekambuhan awal.

Keuntungan dari memilih metilasi DNA sebagai penanda MRD baru daripada deteksi mutasi adalah bahwa ia tidak memerlukan skrining sekuensing genom seluruh jaringan tumor, secara langsung digunakan untuk pengujian darah, dan menghindari hasil positif palsu karena deteksi mutasi somatik yang berasal dari jaringan normal, penyakit jinak, dan hematopo klonal.
Studi ini dan studi terkait lainnya mengkonfirmasi bahwa pengujian MRD berbasis ctDNA adalah faktor risiko independen yang paling penting untuk kekambuhan kanker kolorektal stadium I-III dan dapat digunakan untuk membantu memandu keputusan pengobatan, termasuk “eskalasi” dan “penurunan peringkat” terapi adjuvant MRD adalah faktor risiko independen yang paling penting untuk kambuh kembali setelah operasi untuk kanker stadiek I-III.
Bidang MRD berkembang pesat dengan sejumlah tes inovatif, sangat sensitif dan spesifik berdasarkan epigenetik (metilasi DNA dan fragmentomics) dan genomik (sekuensing target ultra-dalam atau sekuensing seluruh genom). Kami berharap bahwa Colonaiq® terus mengatur studi klinis skala besar dan dapat menjadi indikator baru pengujian MRD yang menggabungkan aksesibilitas, kinerja tinggi dan keterjangkauan dan dapat banyak digunakan dalam praktik klinis rutin. ”
Referensi
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Deteksi awal penyakit molekul dan stratifikasi risiko. JAMA ONCOL. 2023 20 Apr.
[2] “Beban penyakit kanker kolorektal pada populasi Cina: Apakah itu berubah dalam beberapa tahun terakhir? , Jurnal Epidemiologi Cina, vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Sequencing generasi berikutnya dari DNA sirkulasi tumor untuk melacak penyakit residu minimal pada kanker usus lokal. Ann Oncol. 1 Nov 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Memurnikan terapi adjuvant untuk kanker usus besar non-metastatik, standar dan perspektif baru. Kanker Treat Rev. 2019; 75: 1-11.